早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷的病理生理機制

早產(chǎn)兒低血糖的初始階段腦血流量代償性的增加，以維持腦組織血糖的供應(yīng)，早產(chǎn)兒這種腦血流的改變對極低出生體重兒容易誘發(fā)腦室內(nèi)出血。

由于葡萄糖通過血腦屏障要依靠在血管內(nèi)皮和細胞膜上葡萄糖載體的活性，葡萄糖載體的減少限制了腦細胞對葡萄糖的攝取。如果不能維持腦組織葡萄糖的供給，使腦電活動減少，游離脂肪酸和氨基酸代謝障礙，使谷氨酸的水平增加。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸的神經(jīng)遞質(zhì)。在低血糖性腦損傷的病理生理中起到重要作用。低血糖時突觸間隙的谷氨酸增加，可能使突觸前神經(jīng)細胞釋放谷氨酸增加，而且神經(jīng)膠質(zhì)細胞依賴ATP攝取谷氨酸減少。谷氨酸結(jié)合到突觸后受體，谷氨酸鹽的受體觸發(fā)了第二信使的釋放并且通過異構(gòu)體的谷氨酸鹽的受體改變了細胞膜的離子交換。一些親離子受體，如N-甲基天門冬氨酸(NMDA)型的谷氨酸受體，與進出細胞的鉀、鈉、鈣的通道有關(guān)。有些受體在未成熟的腦組織中占優(yōu)勢。在腦組織發(fā)育過程中，功能性NMDA的受體數(shù)量增加，隨后減少到成人水平。

在胎兒晚期和新生兒早期NMDA受體數(shù)量增加，這個過程與突觸發(fā)生和記憶形成有關(guān)?；钴S的NMDA受體還可以通過改變胞質(zhì)或核內(nèi)的鈣離子濃度來影響細胞凋亡和程序型細胞死亡的調(diào)節(jié)。NMDA受體的增加與樹突的棘突和突觸連接的修飾有關(guān)，而這種修飾和活性甲酸酯是胎兒發(fā)育的最后3個月和新生兒早期的特征。因此，正常水平的NMDA受體的活性對未成熟的腦組織發(fā)育起決定性作用。但是，通過谷氨酸過度激活NMDA受體，使胞質(zhì)內(nèi)的鈉離子和鈣離子的濃度過度增加，超過神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境平衡機制的調(diào)節(jié)范圍，使跨膜離子梯度改變。特別值得注意的是，低血糖還可增加NMDA受體對谷氨酸激活作用的敏感性，導(dǎo)致了谷氨酸激活濃度的閾值降低。低血糖時，引起的ATP和磷酸肌酸的缺乏使依賴能量的鈉和鈣離子正?？缒舛忍荻然謴?fù)機制不能運作。過度的鈣內(nèi)流激活了細胞的磷脂酶和蛋白酶，改變了突觸傳遞的模式，最終還可能引起神經(jīng)元壞死。嚴重的低血糖可以造成選擇性的腦部多個區(qū)域神經(jīng)細胞的壞死，包括大腦皮層的表面、齒狀回、海馬和尾狀核。

更多的證據(jù)表明，線粒體功能的特殊改變在早期引起的低血糖腦病中起重要的作用。通過三羧酸循環(huán)減少酶底物的流量，致使線粒體中分子氧降低量減少，同時氧自由基增加，使線粒體膜和線粒體DNA的損傷。線粒體DNA的斷裂干擾了電子傳遞鏈酶的合成，例如，被線粒體基因編碼的細胞色素氧化酶，還原性輔酶Ⅰ。同時，細胞恢復(fù)ATP水平的能力受損。局部高能磷酸的耗盡也可以改變線粒體膜內(nèi)外鈣離子水平而引發(fā)細胞凋亡直接使神經(jīng)元壞死。

在未成熟兒腦缺氧狀態(tài)下，低血糖也能加重腦損傷。在低血糖時，由于腦缺氧高能磷酸鹽耗空，細胞外谷氨酸濃度增加，谷氨酸受體變構(gòu)的激活，細胞內(nèi)鈉離子和鈣離子濃度的增加。另外，缺氧時無氧酵解也加速了腦組織內(nèi)葡萄糖的消耗。所以，低血糖和腦缺氧協(xié)同作用加重了神經(jīng)元損傷。雖然成人缺血時，低血糖可以保護神經(jīng)元，但未成熟的動物實驗研究表明，低血糖可能是通過加速高能磷酸鹽的消耗而加劇缺氧腦組織的損傷。低血糖也能抑制低氧時的腦血管擴張，從而損傷了在腦缺氧時通過其他途徑改善供養(yǎng)的代償機制。這項研究表明，早產(chǎn)兒存在呼吸窘迫或腦缺氧時維持正常血糖的重要性。