我院與中科院賀林院士合作開展分子遺傳技術(shù)在出生缺陷產(chǎn)前診斷中的臨床應(yīng)用
出生缺陷（birth defects，BD），是指患兒在出生時即存在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神及行為等方面的異常，是導(dǎo)致嬰兒和兒童死亡的首位原因，是全世界范圍的一大公共衛(wèi)生問題。全世界每年大約有500萬出生缺陷嬰兒誕生，85%是在發(fā)展中國家，我國是世界上人口出生缺陷率高發(fā)國家之一，全國出生缺陷總發(fā)生率為5.6%，且呈逐年上升趨勢，每年新增出生缺陷數(shù)約90萬例，其中出生時臨床明顯可見的出生缺陷約有25萬例，嚴重影響著我國出生人口素質(zhì)。根據(jù)WHO和我國合作發(fā)表的《出生缺陷疾病經(jīng)濟負擔的評價》，我國每年因新生兒缺陷所造成的直接損失達10億元人民幣，先天愚型的治療費每年20億元，先天性心臟病治療費120億，而用于撫養(yǎng)殘疾兒的醫(yī)療費用支出每年超過50億，出生缺陷給家庭和社會帶來巨大的精神和經(jīng)濟壓力。主要分為遺傳性疾病和先天性疾病，遺傳物質(zhì)改變是引起出生缺陷的主要原因，包括基因突變和染色體畸變，治療困難，療效不滿意，家庭及社會負擔重。我市是人口大市，遺傳性疾病發(fā)病率在國內(nèi)處于較高水平，屬出生缺陷高發(fā)地區(qū)，因此將分子遺傳技術(shù)應(yīng)用到臨床產(chǎn)前診斷，最大限度降低我市出生缺陷的發(fā)生，具有重大公共衛(wèi)生意義。
我院是山東醫(yī)專非隸屬附屬醫(yī)院，三級甲等婦幼保健院，擔負著全市婦女兒童醫(yī)療、保健、康復(fù)、教學(xué)、科研和基層保健培訓(xùn)、檢查指導(dǎo)等任務(wù)，臨沂市產(chǎn)前篩查與診斷中心、臨沂市新生兒疾病篩查中心、臨沂市聽力診斷中心設(shè)在我院，年門診量90余萬人次，產(chǎn)前篩查5萬例，新生兒疾病篩查17萬例。我院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)是山東省醫(yī)藥衛(wèi)生重點專業(yè)，產(chǎn)前診斷中心是經(jīng)省衛(wèi)生廳審批的我市唯一的一家產(chǎn)前診斷中心，醫(yī)院發(fā)展政策上扶持，硬件上加大投入。
產(chǎn)前篩查與診斷中心（遺傳實驗室），2006年先后通過了省衛(wèi)生廳產(chǎn)前診斷中心評審、省臨檢中心臨床基因擴增實驗室的達標驗收，2012年又先后通過了復(fù)核；擁有產(chǎn)前診斷資質(zhì)人員11人，臨床基因擴增技術(shù)上崗證人員5人。醫(yī)院即將搬遷新院區(qū)，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上將增加700m2的高標準的產(chǎn)前診斷實驗室，將增加ABI 3500基因測序分析儀、基因芯片分析系統(tǒng)、ViiA7高通量熒光定量PCR擴增儀、核酸純化儀、全自動時間分辨熒光免疫分析系統(tǒng)、全自動掃描染色體核型分析系統(tǒng)等設(shè)備。
為進一步加強學(xué)科建設(shè)，不斷提高學(xué)科水平，我院與遺傳生物學(xué)家、中科院院士——上海交通大學(xué)賀林院士、復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心馬端教授的團隊牽手合作，在我院建立“上海佰臻基因組學(xué)與人類健康研究院臨沂聯(lián)合實驗室”，成立“上海佰臻基因組學(xué)與人類健康研究院臨沂轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心”。結(jié)合我院情況，重點在出生缺陷三級預(yù)防、兒童先天性疾病、兒童精神疾病、婦科腫瘤、乳腺腫瘤、生殖醫(yī)學(xué)、藥物基因組學(xué)研究等領(lǐng)域開展合作，將賀院士、馬教授先進的科技成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到我市，使得我們不出家門就能享受到世界上最好的技術(shù)服務(wù)。并在良好合作基礎(chǔ)上籌建院士工作站，促進科技成果及時轉(zhuǎn)化，造福沂蒙百姓。
首批轉(zhuǎn)化應(yīng)用的項目是：
耳聾基因檢測
耳聾是臨床上常見的疾病，由遺傳性因素引起的約占60%左右。2006年第二次殘疾人抽樣調(diào)查顯示，我國聽力語言殘疾者約有2780萬，其中1-7歲聽障兒童約有80萬。我國每年2000萬新生兒中，嚴重聽力障礙發(fā)生率為1‰-3‰。新生兒出生聽力缺陷給家庭及社會帶來了嚴重的經(jīng)濟和精神負擔。
通過新生兒耳聾基因檢測，可以早期發(fā)現(xiàn)攜帶耳聾基因的患兒（包括遲發(fā)性聽力缺陷患兒），為后期的診斷及治療提供科學(xué)依據(jù)，有助于及時采取干預(yù)措施預(yù)防言語障礙的發(fā)生，有效降低聾啞發(fā)病率。
中國人群中最常見的耳聾基因有四個，分別介紹如下。
（1）線粒體12S rRNA：線粒體位于細胞質(zhì)中，有自己獨立的遺傳基因，其中12SrRNA如果發(fā)生突變，攜帶者則對氨基糖苷類藥物敏感，使用正常劑量的氨基糖苷類抗生素如新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、慶大霉素和鏈霉素等，可以造成聽力明顯下降甚至完全失聰，即所謂的“一針致聾”。每1000個新生兒中，大約會出現(xiàn)2-3個該基因突變的攜帶者。12SrRNA突變呈母系遺傳，即攜帶者的突變基因只可能來至母親。如果知曉自己或孩子12SrRNA是否存在突變，則可明確是否可以使用氨基糖苷類抗生素，從而避免此類藥物性耳聾的發(fā)生。該檢測可用于正常人耳聾基因篩查、孕期母親及新生兒篩查、氨基糖甙類藥物應(yīng)用前的預(yù)防性檢查等。
（2）GJB2：間隙連接蛋白β2（GJB2）基因突變是最常見的耳聾病因。GJB2基因的產(chǎn)物參與形成細胞間的間隙連接，使相鄰細胞間能夠進行小分子與代謝物的交換。GJB2基因突變可導(dǎo)致耳蝸功能障礙，約占中國人遺傳性耳聾的30％。GJB2基因突變所致的耳聾為常染色體隱形遺傳，也就是說，只有父母雙方都有GJB2基因的突變，子女才有可能出現(xiàn)耳聾。由于該基因突變是所有耳聾基因中最常見的，所以應(yīng)該作為常規(guī)耳聾基因篩查的首選基因。
（3）SLC26A4基因：SLC26A4基因突變會導(dǎo)致大前庭水管綜合征，在耳聾人群中的突變頻率位居第二位，僅次于GJB2基因。SLC26A4基因突變可以導(dǎo)致前庭導(dǎo)水管擴大，也可能合并耳蝸畸形。臨床上主要表現(xiàn)為高頻聽力損失為主的感音神經(jīng)性耳聾，多為重度或極重度耳聾。
（4）GJB3：間隙連接蛋白β3（GJB3）是連接蛋白家族中的一個成員。GBJ3基因突變不僅可以引起顯性或隱性形式遺傳的感音神經(jīng)性耳聾，而且還與皮膚疾病以及外周神經(jīng)病有關(guān)。
遺傳代謝病檢測
遺傳代謝病是有代謝功能缺陷的一類遺傳病，多為單基因遺傳病。遺傳代謝病一部分由基因遺傳導(dǎo)致，還有一部分是后天基因突變造成，發(fā)病期不僅僅是新生兒，覆蓋全年齡階段。
1. 苯丙酮尿癥
苯丙酮尿癥（簡稱PKU）是苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病率接近1：1，患者雙親均為表型正常的雜合子。依照孟德爾遺傳規(guī)律，所生子女中正常兒和純合子患兒各占25%，雜合子占50%，我國一般人群中雜合子的比例約為1/60-1/30。苯丙氨酸羥化酶相關(guān)基因位于第12號染色體長臂（12q22-24），由13個外顯子組成，全長約90Kb。目前世界范圍內(nèi)已報告了數(shù)百種突變類型。
PKU的發(fā)病是由于苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變導(dǎo)致苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致。苯丙氨酸是人體必須的氨基酸之一，經(jīng)食物攝取后，部分被機體蛋白質(zhì)合成所利用，其余部分經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，進一步轉(zhuǎn)化為多巴、腎上腺素、黑色素等重要的生理活性物質(zhì)。由于該癥患者肝臟中苯丙氨酸羥化酶的缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，而蓄積在體內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，同時導(dǎo)致酪氨酸、多巴、腎上腺素、黑色素等生理活性物質(zhì)的合成障礙，引起一系列的病理改變。
目前，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確，還有約20%的基因突變機制未明。每個PKU家庭存在兩個突變基因，因此基因診斷可有三種結(jié)果：（1）兩個突變基因均能診斷清楚；（2）一個突變基因診斷清楚、另一個突變基因診斷不清；（3）兩個突變基因均不能診斷清楚。前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下，通過連鎖分析可以做間接基因診斷時也可進行產(chǎn)前診斷。
由于PKU是遺傳性疾病，進行基因診斷時需要患兒和父母同時留取血樣，同時因突變基因的種類繁多，分析復(fù)雜，因此基因診斷應(yīng)提前在再次懷孕前半年到一年的時間進行，這樣才能在妊娠時依據(jù)基因診斷結(jié)果進行有針對性的產(chǎn)前診斷。
2. 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成酶系中某種或數(shù)種酶基因的異常，導(dǎo)致酶活性下降，使皮質(zhì)醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。臨床上以21-羥化酶（CYP21）缺陷癥為最常見，占90%以上，其發(fā)病率約為1/4500新生兒，其中約75%為失鹽型，其次為11β-羥化酶缺陷癥，約占5%～8%，其發(fā)病率約為1/5000～7000新生兒。其他類型均為罕見。
幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P（假基因）之間重組的結(jié)果。約20%是缺失突變，約75%是基因轉(zhuǎn)換的結(jié)果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉(zhuǎn)換突變，56%在一條等位基因上有內(nèi)含子2的點突變引起RNA切接異常。在體外實驗中證實這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)為第172號氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變?yōu)锳sn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經(jīng)典型中最常見(39%)的突變是第281號氨基酸的突變(Val變?yōu)長eu)。
3. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥
紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥是世界上最多見的紅細胞酶病，據(jù)統(tǒng)計全球約有近4億人G6PD缺陷。本病常在瘧疾高發(fā)區(qū)、地中海貧血和異常血蛋白病等流行地區(qū)出現(xiàn)，地中海沿岸、東南亞、印度、非洲和美洲黑人的發(fā)病率較高。我國分布規(guī)律呈“南高北低”的態(tài)勢，長江流域以南，尤以廣東、海南、廣西、云南、貴州、四川等地為高發(fā)區(qū)，發(fā)生率為4%-15%，個別地區(qū)高達40%
本病是由于調(diào)控G6PD的基因突變所致，呈X連鎖不完全顯性遺傳。由于G-6-PD基因的突變，導(dǎo)致紅細胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代謝異常，當機體受到伯氨喹啉型藥物等氧化物侵害時，氧化作用產(chǎn)生的H2O2不能被及時還原成水，過多的H2O2可致血紅蛋白和膜蛋白均發(fā)生氧化損傷，最終造成紅細胞膜的氧化損傷和溶血。溶血過程呈自限性，因新生的紅細胞G6PD活性較高，對氧化劑藥物有較強的“抵抗性”，當衰老紅細胞酶活性過低而被破壞后，新生紅細胞即代償性增加，故不再發(fā)生溶血。蠶豆誘發(fā)的溶血是蠶豆嘧啶核苷及伴蠶豆嘧啶核苷對紅細胞氧化作用的結(jié)果。
現(xiàn)已知有400多種G6PD變異，但常見致病者只有少數(shù)幾種。
遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合癥
乳腺癌和卵巢癌是女性最常見惡性腫瘤。在所有中國婦女的乳腺癌中，大約有10-15% 的患者屬于家族性乳腺癌。有乳腺癌和卵巢癌家族史的女性，乳腺癌和卵巢癌的發(fā)生率遠高于無家族史的女性。這種疾病稱為遺傳性乳腺癌－卵巢癌綜合征。
該病的致病基因主要有2個，即BRCA1和BRCA2。如果BRCA1基因存在突變，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%～85%和15%～45%。如果BRCA2發(fā)生突變，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%～85%和10%～20%。中國女性BRCA1基因的突變率為8-10%左右，遠高于散發(fā)性乳腺癌1%的突變頻率。
通常而言，如果一位女性家族中無卵巢癌患者，那么她一生中發(fā)生卵巢癌的幾率大約為1.4%。如果有1個一級親屬（母女、姐妹）患病，那么發(fā)生卵巢癌的機會增加到5%。如果有2個或以上的一級親屬患病，發(fā)生卵巢癌的機會進一步上升到7%。如果確定是BRCA1/2有關(guān)的遺傳性乳腺癌-卵巢癌家族，則發(fā)生卵巢癌的機會驟然增加到40%-50%！
綜合國內(nèi)外的研究成果，以及我們在臨床中的實際應(yīng)用，應(yīng)該進行遺傳性乳腺癌-卵巢癌致病基因BRCA-1和BRCA2檢測的人群是：（1）一個家族中有一人患乳腺癌或卵巢癌，其家族中的其他女性女性均應(yīng)該進行檢測；（2）如果一個人曾經(jīng)患一種非乳腺癌或卵巢癌的惡性腫瘤，也應(yīng)該進行檢測；（3）40歲之后的女性，如果經(jīng)濟條件允許，原則上應(yīng)該進行檢測。
染色體疾病無創(chuàng)檢測
染色體疾病主要是指由于染色體數(shù)目改變（多于或少于46條）或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。
染色體三體綜合征是染色體疾病中發(fā)病率最高的一類。當細胞內(nèi)某染色體的數(shù)目不是正常的兩條而是三條，也即染色體總數(shù)目為47條時就會導(dǎo)致三體綜合征。最常見的染色體三體綜合征有：21三體綜合征（T21）、18三體綜合征（T18）和13三體綜合征（T13）。
染色體疾病是可遺傳的，父母雙親任何一方存在染色體缺陷，都可能通過遺傳將相應(yīng)缺陷傳遞給子女，子女患有相應(yīng)染色體疾病的風(fēng)險便會增大。
同時，染色體疾病的發(fā)生也具有隨機性，沒有家族病史的父母雙親也可能生育存在染色體缺陷的患兒。研究發(fā)現(xiàn)，染色體疾病的發(fā)病率隨孕婦年齡的增高而升高。
無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測技術(shù)是一項新型的、針對胎兒染色體非整倍體疾病的產(chǎn)前檢測新技術(shù)。該技術(shù)僅需抽取孕婦靜脈血，即可判斷胎兒是否患有唐氏綜合征（T21）、愛德華氏綜合征（T18）、帕陶氏綜合征（T13）三大染色體非整倍體疾病。
適合進行染色體無創(chuàng)檢測的情況有：
（1） 懷孕12-26孕周的單胎準媽媽。
（2） 高齡（年齡≥35歲），唐篩結(jié)果為高風(fēng)險或者單項指標值改變，孕期B超寶寶NT值增高或其它解剖結(jié)構(gòu)異常，羊水穿刺細胞培養(yǎng)失敗，不適宜進行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的準媽媽們。
（3） 病毒攜帶者、胎盤前置、胎盤低置、羊水過少、RH血型陰性、流產(chǎn)史、先兆流產(chǎn)、珍貴兒、錯過有創(chuàng)產(chǎn)前診斷時間。
（4） 希望排除寶寶21三體、18三體、13三體綜合征，自愿選擇進行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的準媽媽們。
檢測原理
（1） 孕婦外周血中的胎兒游離DNA從懷孕4周左右就可以檢出。孕8周以一定的比例穩(wěn)定存在于母體外周血漿中，孕周越大含量越高。
（2） 胎兒游離DNA一核小體形式存在，穩(wěn)定性好。
（3） 胎兒游離DNA半衰期短，分娩后迅速降解，這種特性使其可以作為無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的最優(yōu)檢測材料。
（4） 正常胎兒和正常母親的21號染色體均為2倍體，患有唐氏綜合征的胎兒其21號染色體為3倍體。假定母親外周血中胎兒游離DNA的含量為20%，母體自身游離DNA占80%，為了簡便表示，假定共有10份DNA拷貝。對于懷有正常胎兒的孕婦來說，其外周血漿的21號染色體游離DNA就是10份，2份來源于胎兒，8份來源于母親。對于懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦來說，可以很容易算出其外周血漿的21號染色體游離DNA有11份，3份來源于胎兒，8份來源于母親。
（5） 對于胎兒游離DNA的含量為20%的情況而言，懷有唐氏綜合征胎兒和正常胎兒的母體外周血漿中21號染色體游離DNA比例就是11：10。同樣，對于胎兒游離DNA的含量為5%的情況而言，懷有唐氏綜合征胎兒和正常胎兒的母體外周血漿中21號染色體游離DNA比例就是10.25:10。
（6） 可以看到，不需要進行胎兒來源和母體來源游離DNA的分離，懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦外周血漿中21號染色體游離DNA的總含量有個很小比例的升高。理論上我們通過區(qū)分這一微小的差異，便可以實現(xiàn)利用胎兒游離DNA進行的胎兒染色體疾病產(chǎn)前檢測。
（7） 深度測序技術(shù)可以輕易的同時測定超過15億條DNA序列，產(chǎn)出300G的原始數(shù)據(jù)，相當于1個人類基因組的100倍。當利用新一代高通量測序技術(shù)來分析母體外周血漿中的游離DNA信息的時候，無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測便可以從理論變成現(xiàn)實。
葉酸基因檢測
中國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏較普遍，每3個育齡婦女就有一人缺乏葉酸。
葉酸屬B族維生素，是合成核酸所必須的元素，是細胞生長和組織修復(fù)所必需的物質(zhì)，更是胚胎發(fā)育過程中不可缺少的營養(yǎng)素。大量研究證實，葉酸缺乏是導(dǎo)致出生缺陷的主要原因。正常的葉酸除可預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷外，還能降低孕婦妊娠高血壓、自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、新生兒低出生體重等疾病的發(fā)病率。
研究發(fā)現(xiàn)，葉酸利用能力受遺傳基因影響。如果與葉酸代謝相關(guān)的基因發(fā)生變異，它們所產(chǎn)生的酶活性就會下降。這些人即使按照常規(guī)劑量（400微克/天）補充葉酸，機體葉酸水平仍然會不足。遺傳體質(zhì)的差異決定了機體對葉酸的吸收和利用能力。因此，葉酸增補應(yīng)因人而異，增補過多或過少都不利于胎兒健康和孕婦健康。
有一種情況是，許多孕婦是在無意中懷孕的，增補葉酸的時間往往滯后至少2－3個月，錯過了補充葉酸的關(guān)鍵時期。在發(fā)達國家，新婚期即開始了葉酸的增補。因此，想在近期生育的女性，應(yīng)該盡早進行葉酸代謝的基因檢測，然后確定葉酸的補充方法。
男性增補葉酸對優(yōu)生有著同等重要的意義。葉酸攝入不足，男性機體葉酸水平偏低，主要會導(dǎo)致兩方面的不良后果：一是精子密度低、活性下降、勃起功能減弱；二是精液中攜帶的染色體數(shù)量異常（過多或過少，即精子中出現(xiàn)“非整倍體”），引起唐氏綜合癥或流產(chǎn)。
綜上所述，通過最先進的科學(xué)手段檢測每對新婚夫婦對葉酸的利用能力，不僅可以實現(xiàn)個性化增補葉酸，還可以增強新婚夫婦增補葉酸的意識和依從性，從而更有效地降低新生兒出生缺陷風(fēng)險。
葉酸代謝密切相關(guān)的基因是有2個，即MTHFR和MTRR。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）基因變異引起相應(yīng)的酶活性降低可使同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸減少，導(dǎo)致低葉酸血癥和高同型半胱氨酸血癥。
1． MTHFR基因
MTHFR基因位于一號染色體lp36.3，全長19.3kb，mRNA全長7105bp，有12個外顯子，編碼含657個氨基酸的蛋白。
亞甲基四氫葉酸還原酶催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸。該酶是人體葉酸代謝中的一個十分重要的酶。
rs1801131是MTHFR基因第八個外顯子上第1298（1337）核苷酸的一個A/C多態(tài)，引起MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第429個氨基酸由Glu變?yōu)锳la。在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占77%，C占23%。中國人群中的分布A占81%，C為19%。
rs1801131位點的多態(tài)性是影響該酶的活性的一個重要因素。攜帶MTHFR 1298C等基因的酶活性為野生型的68%左右，因而阻礙了葉酸代謝，引起一系列疾病發(fā)病風(fēng)險增加。
rs1801133是位于MTHFR基因第五個外顯子677位上的一個C/T多態(tài)，引起MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第222個氨基酸由Ala（A）變?yōu)閂al（V）。在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占78%，T占22%。中國人群中的分布A占67%，C為34%。MTHFR 677位點的多態(tài)性是影響該酶活性的一個重要因素，導(dǎo)致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。若以個體攜帶677CC基因型時其MTHFR活性為100%，攜帶CT基因型的活性則為CC的71%，基因型為TT型的只有34%。
2. MTRR基因
MTRR基因位于5p15.3-p15.2，全長32021 kb，mRNA全長3274bp，共有15個外顯子，編碼具有726個氨基酸的蛋白質(zhì)。
甲硫氨酸是蛋白質(zhì)合成和一碳代謝的必須氨基酸，它的合成是由甲硫氨酸合酶（MTR編碼）催化的，而甲硫氨酸合酶因為輔助因子維生素B12被氧化而最終失活。MTRR編碼的甲硫氨酸合成酶還原酶能夠通過還原型甲基化作用重新生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶。
MTRR突變是造成葉酸/甲基維生素缺乏癥的主要病因。主要突變型有122M(A66G)、S175L、其它一些片段插入缺失和點突變。其中A66G是最主要和研究最多的突變。
MTRR突變是造成葉酸/甲基維生素缺乏癥的主要病因，也是同型半胱氨酸、葉酸代謝異常的主要原因之一。而同型半胱氨酸、葉酸代謝與許多疾?。―own綜合癥-先天愚型、神經(jīng)管疾病、心血管疾病等）相關(guān)，因此MTRR突變被認為是這些疾病的高風(fēng)險因素。
rs1801394是位于5p15.3-p15.2之間的MTRR基因第2個外顯子處的一個A/G多態(tài)，引起MTRR基因編碼的蛋白第22個氨基酸由Ile變?yōu)镸et（Ile22Met）。在dbSNP數(shù)據(jù)庫中，世界人群中的該多態(tài)的頻率分布為，A占57.4%，G占42.6%左右。在中國人群中該多態(tài)的頻率分布為：A占76%，G占24%左右。
rs1801394位點是MTRR上的主要突變，引起甲基維生素缺乏癥，并經(jīng)常用來研究與脊柱裂、Down綜合癥、神經(jīng)管缺陷、白血病等疾病的關(guān)系。
3、葉酸利用基因檢測
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